Респираторные катастрофы: исторически сложившаяся технологическая парадигма ИВЛ как угроза национальной безопасности

04 Июня 2020
Автор: Рагозин А.В.

Пандемия коронавирусной инфекции показала критическую уязвимость национальных систем здравоохранения к риску респираторных катастроф.

Респираторная катастрофа – внезапное появление большого числа пострадавших с дыхательной недостаточностью, обусловленной биологическим, химическим или радиационным поражением.

Пандемия COVID-19 - не первая и не последняя респираторная катастрофа:

  • пандемия полиомиелита в 50-х годах
  • авария на химическом заводе UnionCarbide в Бхопале, 1984
  • авария на Чернобыле (массовый лучевой пневмонит), 1986
  • захват заложников в московском театральном центре на Дубровке, 2002
  • атипичная пневмония (SARS, летальность до 50%), 2003
  • ближневосточный респираторный синдром (MERS, летальность до 50%), 2012-2019

Точно также сегодня пандемия COVID-19 привела к массовому появлениюя пациентов с дыхательной недостаточностью и потребностью в искусственной вентиляции легких (ИВЛ). В механической вентиляции легких нуждаются до 31% госпитализированных пациентов с диагнозом COVID-19, а среди тех, кто поступил в отделения интенсивной терапии – от 47 до 71% [1, 2]. Отсюда дефицит машин ИВЛ и персонала, который потребовал де-факто приостановить плановую помощь и перепрофилировать для лечения COVID-19 многие стационары, специализирующиеся на высокотехнологичной помощи. При этом с высокой долей вероятности многие из выживших пациентов столкнутся с проблемой «отлучения» от аппарата ИВЛ и будут нуждаться в респираторной реабилитации или длительной респираторной поддержке.

Однако COVID-19 – далеко не первый случай такой респираторной катастрофы. Пандемия полиомиелита в 50-х годах прошлого века, захват заложников в Московском театральном центре на Дубровке в 2002 г., вспышка атипичной пневмонии (SARS) в 2003 г., пандемия гриппа H1N1 в 2009 г. – даже далекие от медицины люди помнят эти случаи внезапного роста потребности в ИВЛ.

Представляется, что риск и социальная цена подобных трагических происшествий будут расти по мере урбанизации, уплотнения городской застройки, строительства огромных офисных, торговых и развлекательных комплексов и развития транспортной системы. Нельзя исключать риск войн и террористических атак с использованием биологического, химического и ядерного оружия. Наконец, это «прорывы» в человеческую популяцию опасных инфекционных агентов. Так, регулярно регистрируются случаи заражения людей «птичьим гриппом» H7N9. Если исходить из доступных данных о летальности этой болезни (до 38%), то в случае ее эпидемического распространения пандемия COVID-19 будет вспоминаться как малозначимый инцидент [3].

Насколько готова наша цивилизация к этой угрозе? Сегодня мобилизационный потенциал ИВЛ критически низок даже у развитых стран, что заведомо обрекает на смерть значительную (если не основную) часть больных и пострадавших. Недавнее исследование Johns Hopkins Center for Health Security показало, что даже в случае полной мобилизации ресурсов аппаратов ИВЛ (включая наркозную аппаратуру и стратегические запасы) США не в состоянии гарантировать ИВЛ даже 0,5% населения [4]. Что с персоналом? Проведенное в 2005 г. в США моделирование потребности в ИВЛ в случае масштабной эпидемии гриппа H1N1 показало, что нехватка квалифицированных специалистов будет опережать дефицит аппаратов [5]. Представляется, что результаты этого исследования можно с определенными допущениями экстраполировать на пандемию COVID-19.

Поэтому как для противостояния пандемии COVID-19 сейчас, так и на будущие случаи внезапного массового появления пациентов терапевтического профиля (пораженных инфекционными, химическими или радиационными агентами) с дыхательной недостаточностью необходим метод ИВЛ, обладающий следующим набором характеристик.

А) Высокий уровень безопасности для пациентов.

Б) Эффективность для лечения дыхательной недостаточности при данном заболевании.

В) Низкий риск заражения персонала.

Г) Минимум стресса и депривации пациентов. Д) Минимальный период «отлучения» выздо-

равливающих пациентов от аппарата.

Е) Финансовая доступность: низкая цена аппарата и минимальные текущие расходы на ИВЛ.

Ж) С учетом дефицита ресурсов при любой катастрофе максимально высокий показатель «затраты-полезность» (Cost/QALY).

З) Мобилизационный потенциал: возможность создания значимых стратегических запасов, быстрая организация массового производства оборудования и обучения персонала, использование метода в обычных палатах персоналом, не имеющим специальной подготовки.

И) При массовом поступлении больных метод не должен превращаться в критическое ограничение («бутылочное горло»)

системы здравоохранения, ограничивая оказание медицинской помощи другим категориям пациентов.

К) Мобилизационные затраты должны приносить максимум пользы после окончания респираторной катастрофы: возможность использовать метод для респираторной реабилитации и длительной поддержки выживших пациентов, в том числе в домашних условиях.

Увы, таким методом нельзя признать конвенциональную технологию ИВЛ, использующую метод положительного давления (PPV, positive pressure ventilation), которая в рамках исторически сложившейся парадигмы ИВЛ вытеснила более старый метод NPV (negative pressure ventilation). В отличие от обычного дыхания и NPV (где воздух пассивно движется в легкие вслед за увеличением объема грудной клетки), PPV работает на «антифизиологическом» принципе активного вдувания дыхательной смеси в легкие под давлением.

Имея неоспоримые преимущества в хирургии, PPV обеспечил колоссальный прогресс хирургических технологий. Однако в отношении терапевтических (в том числе инфекционных) больных с острой и хронической дыхательной недостаточностью методу PPV присущи серьезные медицинские, экономические, мобилизационные и этические недостатки. В условиях пандемии COVID-19 наиболее значимыми представляются следующие.

А) Вред и низкая безопасность длительного PPV для пациентов. Патологическая физиология PPV – причина того, что это вредный для здоровья пациентов и опасный большим числом осложнений метод ИВЛ, который наносит организму пациента ущерб, прямо пропорциональный длительности использования. Если PPV продолжается более 5 сут, то прогнозируемая летальность увеличивается на 50% независимо от диагноза и режима ИВЛ [6]. Для тех, кто выжил после длительной PPV, неблагоприятен прогноз долгосрочной выживаемости и отсроченной летальности: доля тех, кто умирает в течение первого года после выписки, достигает 55% [7].

«Антифизиологический» режим PPV, с одной стороны, поражает сами легкие: ухудшение дренажной функции трахеобронхиального дерева, снижение продукции и активности сурфактанта, нарушение обмена воды и местного иммунитета, вентилятор-индуцированное повреждение легких, вентилятор-ассоциированная пневмония, баротравма, волюмотравма, ателектазы [8, 9]. С другой стороны, общеизвестны негативные внелегочные эффекты метода PPV на кровообращение, печень, почки, гемостаз, иммунитет, желудочно-кишечный тракт, эндокринную и нервную систему [10]. Патогенетические механизмы внелегочных эффектов PPV многокомпонентны и носят опосредованный характер.

Наиболее значимым для лечения больных с COVID-19 представляется тот факт, что ИВЛ сама по себе вызывает освобождение из легких цитокинов (фактор некроза опухолей, ИЛ-1, ИЛ-8 и т.д.), которые попадают в системный кровоток, повреждая другие органы и ткани [11–13], тем самым усиливая «цитокиновый шторм», которому сегодня отдают ведущую роль в патогенезе COVID-19 [14].

Б) Низкая эффективность (возможно, вред) инвазивного PPV при лечении дыхательной недостаточности у пациентов с COVID-19. Использование инвазивного PPV для лечения ковидных пациентов привело к очень высокой (до 78% и выше) летальности [15], формируя у врачей представления о том, что этот метод скорее наносит вред, чем пользу. Отсюда рекомендации избегать при лечении COVID-19 инвазивной PPV или максимально отсрочить ее использование, используя масочную вентиляцию и другие формы неинвазивной дыхательной поддержки [16–18]. Однако масочная PPVпо разным причинам невозможна для 20-30% пациентов [22, 23]. При этом представляется, что, защищая легкие от повреждения PPV, отказ от механической ИВЛ или отсрочка этого метода в случае тяжелой гипоксии угрожает тяжелым либо необратимым повреждением других органов и тканей («порочный круг»).

Доступные данные позволяют предположить, что высокая летальность – результат неблагоприятной синергии специфики COVID-19 и патологической физиологии PPV: атипичное поражение этой болезнью легких [19] усугубляется вентиляционным повреждением аппаратом ИВЛ, а «цитокиновый шторм» COVID-19 усиливается внелегочными эффектами PPV – дополнительным выбросом цитокинов и повреждением внутренних органов.

В) PPVповышает риск заражения персо- нала COVID-19. Инвазивная ИВЛ по методу PPV требует интубации трахеи или наложения трахеостомы, санации открытых дыхательных путей и периодической сервисной разгерметизации дыхательного контура. Это манипуляции с высоким риском заражения COVID-19 [20, 21], которые делают труд работников отделений реанимаций и интенсивной терапии (ОРИТ) подобным работе саперов на минном поле, требуют средств защиты и ряда технических приемов, снижающих риск заражения, ограничивая производительность труда и увеличивая санитарные (в том числе безвозвратные) потери персонала.

Г) PPVнаносит психологическую травму пациентам, и без того находящимся в состо- янии ситуационно обусловленного тяжелого стресса. Дыхательная недостаточность, экстренный характер госпитализации и условия пребывания в реанимационном зале (высокий уровень шума, движение и разговоры людей, болезненные манипуляции, зачастую – ухудшение состояния соседей и их смерть) сами по себе являются тяжелым испытанием для пациента. Стресс усиливается в случае перевода больного на неинвазивную PPV (с использованием маски), которая вызывает у многих больных выраженный дискомфорт, клаустрофобию и панику. В том числе по психологическим причинам 20–30% пациентов с острой дыхательной недостаточностью не могут пользоваться масочным методом PPV [22, 23]. В свою очередь, инвазивная PPV (через эндотрахеальную трубку или трахеостому) требует депривации пациентов и наносит им тяжелую психическую травму: невозможность коммуникации с окружающими, осознание своей беспомощности, зависимости и одиночества, зачастую многократное переживание собственной надвигающейся смерти [24] .

Д) PPV требует длительного «отлучения от аппарата». PPV подавляет естественные механизмы регуляции дыхания, требует использования седативных средств, зачастую – медикаментозной комы и искусственного паралича мускулатуры. Поэтому длительная PPV требует сложного процесса «отлучения от аппарата» тех, кто выжил. Для этого в развитых странах создаются специальные центры «отлучения», которые освобождают дорогостоящие технологические мощности и персонал ОРИТ от выздоравливающих [10]. В России таких центров нет и «отлучением от аппарата» занимаются врачи ОРИТ параллельно своей основной работе. В обычных условиях это снижает эффективность работы ОРИТ, а в условиях массового поступления пациентов усугубляет дефицит ресурсов и угрожает осложнениями из-за ускоренного «отлучения от аппарата» тех, кто еще не готов к самостоятельному дыханию.

Е) PPV – дорогой метод с низкой финан- совой доступностью. Закономерное следствие патологической физиологии PPV, ее опасности и рисков – высокая стоимость ИВЛ на основе этого метода. С одной стороны, это дорогое оборудование, в среднем от 20 000 до 45 000 долл. США за один аппарат. С другой стороны, – высокий уровень затрат на техническое обслуживание, расходные материалы и амортизацию основных средств. Современная PPV требует большого числа одноразовых медицинских изделий, специализированных помещений, обеспеченных медицинскими газами, устройствами мониторинга жизненно важных функций и другим дорогостоящим оборудованием. Наконец, это колоссальные затраты квалифицированного труда, необходимого для контроля за сложной и опасной технологией, для ухода за обездвиженными пациентами, профилактики пролежней и контрактур, лечения осложнений ИВЛ. Поэтому основной вклад в переменные затраты на PPV в США вносит труд сестер: в этой стране принято

соотношение медсестра-пациент на продленной ИВЛ 1:1, в других развитых странах это соотношение колеблется между 1:1 и 1:2 [10]. В результате пациенты, которым требуется более 7 дней ИВЛ, составляют в среднем около 10% общего числа пациентов ОРИТ, потребляя до 40% ресурсов ОРИТ [25]. В 2005 г. в США пациенты на длительной ИВЛ занимали 3-е место в суммарных стационарных расходах и первое место в диагностических расходах на одного пациента [26].

Ж) Низкий показатель «затраты-полезность» PPVв условиях пандемии COVID-19. Доступной информации о попытках оценить эффективность затрат на ИВЛ больным COVID-19 найти не удалось. Однако высокая летальность при использовании PPV для лечения больных COVID-19 позволяет предположить низкий показатель «затраты-полезность» (Cost/QALY). Поэтому в случае длительной пандемии суммарные затраты на ИВЛ по методу PPV могут оказаться неподъемными даже для развитых стран при низкой их эффективности с точки зрения числа спасенных жизней.

З) Мобилизационный потенциал PPVпредставляется критически низким даже для развитых стран [39, 41]. С одной стороны, это обусловлено высокой ценой оборудования PPV и спецификой его производства. Аппараты PPV для длительной ИВЛ – сложные (в среднем 1,5 тыс. деталей) устройства, требования к надежности которых сопоставимы с продукцией аэрокосмической промышленности. Поэтому их изготовление требует масштабных инвестиций, высокой культуры производства, мощной научной базы, вышколенного персонала и поставщиков с гарантированной надежностью. Если таких компетенций в стране нет – попытки быстро наладить массовое производство таких аппаратов связаны с высоким риском несчастных случаев.

С другой стороны, увеличение парка аппаратов PPV автоматически требует увеличить площадь специально оборудованных помещений и количество квалифицированного персонала. В условиях дефицита времени проблему помещений можно решить лишь перепрофилированием стационаров, сокращая доступность помощи пациентам с «обычными» заболеваниями, что мы и видим сегодня в России. В свою очередь, длительный процесс подготовки квалифицированных сотрудников для работы с PPV заведомо проигрывает скорости роста парка машины – тем более с учетом заражения, санитарных потерь, увольнений, служебных перемещений и естественного выбытия персонала.

И) При массовом поступлении больных с дыхательной недостаточностью PPVпре- вращает ИВЛ в критическое технологиче- ское ограничение системы здравоохранения, а в случае респираторной эпидемии угрожает дестабилизацией общества в целом. Пандемия COVID-19 позволила обществу увидеть высокую технологическую уязвимость национальных систем здравоохранения, обусловленную PPV. Медико-экономические и мобилизационные недостатки этого метода в условиях массового поступления больных с дыхательной недостаточностью приводят к дефициту машин ИВЛ, катастрофической перегрузке и нарастающей нехватке персонала, вынужденной сортировке пациентов на «перспективных» и «неперспективных» и блокированию службы интенсивной терапии – ключевого звена оказания современной медицинской помощи. Отсюда падение доступности помощи как больным COVID-19, так и пациентам с «обычными» болезнями, которые к тому же вынуждены откладывать обращение к врачам из-за страха не получить помощь в случае заражения и из-за низкой эффективности ИВЛ в случае дыхательной недостаточности. Этот страх распространяется на все общество, уничтожая его экономику и институты.

К) Низкий потенциал использования мобилизационных затрат на PPV после окончания пандемии. Затратив колоссальные ресурсы на закупку огромного числа дорогостоящих и, как оказалось, малоэффективных для лечения COVID-19 аппаратов PPV, национальные системы здравоохранения обрекают себя на проблему: что делать с выросшим парком этих аппаратов после пандемии? Использовать аппараты PPV для респираторной реабилитации вне палат интенсивной терапии – в обычных палатах и домашних условиях невозможно. Поэтому с высокой долей вероятности значительная часть этого парка будет утилизирована, а колоссальные затраты на его создание – списаны, увеличивая бедность в обществе.

Таким образом, идеально подходящая для хирургии технология PPV не соответствует ни одному из критериев, которому должен соответствовать метод ИВЛ для ситуаций массового появления пациентов с дыхательной недостаточностью терапевтического профиля – зараженных инфекцией, отравленных химическими агентами или пораженных лучевой болезнью.

Однако исторически сложившаяся технологическая парадигма ИВЛ предусматривает безальтернативность PPV, постулируя его конвенциональным методом, который нужно использовать во всех случаях дыхательной недостаточности независимо от профиля пациентов. Закономерный результат этой парадигмы в условиях пандемии COVID-19 – с одной стороны, паралич национальных систем здравоохранения и рост смертности по предотвращаемым причинам как от коронавирусной инфекции, так и от обычных болезней. С другой стороны, это неэффективное расходование колоссальных ресурсов и угроза стабильности как системы здравоохранения, таки и других социальных институтов и экономики. Представляется, если пандемия окажется длительной, то упорное сохранение курса на безальтернативность PPV может опосредованно привести к труднопрогнозируемым последствиям для общества.

Выход видится в новой парадигме респираторной терапии, построенной на сбалансированном (каждому случаю – свой метод) взаимодополняющем использовании двух методов, как PPV, так и полузабытой сегодня технологии ИВЛ, использующей отрицательное давление – NPV, negative pressure ventilation, «Iron Lung». Каждый из этих методов обладает сильными и слабыми сторонами, которые имеют разное значение для различных групп пациентов.

В отличие от «антифизиологического» PPV (которое вызывает аномальное увеличение внутригрудного давления во время вдоха), механика ИВЛ при NPV копирует физиологию нормального дыхания. Суть этой технологии – помещение грудной клетки пациента или всего его тела (кроме головы) в герметизированный резервуар (есть различные варианты: «танк», «кираса», «куртка-вентилятор»), в котором внешний насос создает разряжение воздуха. Возникшее отрицательное давление вызывает расширение грудной клетки и уменьшение плевральных и альвеолярных давлений, создавая градиент давления для воздуха, который перемещается из дыхательных путей в альвеолы. После того как давление в резервуаре увеличивается и становится атмосферным или выше, выдох происходит пассивно из-за упругой отдачи дыхательной системы. Отрицательное давление создается сильфонными или роторными насосами, которые управляются микропроцессором и обеспечивают заданные режимы изменения давления. После «выдоха» насосы поддерживают установленный показатель субатмосферного давления вокруг стенки грудной клетки, предотвращая коллабирование легких. Как и в PPV, дыхательный объем во время NPV является сложной функцией приложенного (на этот раз отрицательного) давления и его скорости приближения к целевому давлению, доступного времени вдоха и сопротивления дыханию с внутренним положительным давлением в конце выдоха – PEEP [10].

Тем самым NPV, как и PPV, решает проблему снижения кислородной цены дыхания и улучшает газообмен – но при этом не требует интубации трахеи и медикаментозной комы, сохраняет сознание и активность пациента, лишен повреждающего действия PPV на легкие и его внелегочных негативных эффектов (рис. 1).

Современные модификации аппаратов NPV позволяют использовать пять режимов: прерывистое отрицательное давление, чередующееся отрицательное/положительное давление, постоянное отрицательное давление (CNEP), режим с отрицательным конечным давлением выдоха и высокочастотная ИВЛ. При «стандартном» прерывистом отрицательном давлении аппарат NPV генерирует целевое давление ниже атмосферного в течение выбранного времени вдоха. Давление вокруг грудной клетки становится атмосферным во время выдоха, что происходит пассивно из-за упругой отдачи дыхательной системы. При чередовании отрицательного и положительного давления аппарат генерирует заданное внегрудное субатмосферное давление во время вдоха и заданное внегрудное положительное давление во время выдоха. Было обнаружено, что эта комбинация увеличивает дыхательный объем больше, чем прерывистое отрицательное давление, уменьшая объем дыхательной системы в конце выдоха. Кроме того, этот режим помогает пацитенту при кашле в случае обильного выделения мокроты. При непрерывном отрицательном давлении аппарат ИВЛ обеспечивает постоянное давление ниже атмосферного на протяжении всего дыхательного цикла, и пациент дышит самопроизвольно. При режиме с отрицательным конечным давлением выдоха вентилятор создает заданное давление ниже атмосферного во время вдоха и поддерживает заданный уровень отрицательного давления в течение всего выдоха. Наконец, высокочастотная ИВЛ по методу NPV возможна при так называемом «кирасном» варианте аппарата, позволяя накладывать колебания на базовую линию отрицательного давления [10].

«Физиологический» характер NPV обусловил преимущества этого метода для больных терапевтического профиля с сохраненным сознанием. Актуальность его преимуществ в условиях пандемии COVID-19 не вызывает сомнений.

А) Высокий уровень безопасности NPVи минимальное число осложнений. Опыт использования NPV показал, что этот метод не угрожает легким и мало влияет на другие органы и системы организма, поэтому, в отличие от PPV, может безопасно использоваться для длительной ИВЛ даже в течение многих десятилетий [27–33].

Б) Есть основания предполагать, что NPV может улучшить результаты респираторного лечения больных COVID-19. Ряд исследований сообщают о более высокой эффективности NPV в терапии острой и хронической дыхательной недостаточности по сравнению с PPV [34–38]. Более того, есть данные, которые внушают сдержанный оптимизм в отношении использования NPV в случае острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) [39–45], в том числе в сочетании с PPV [40]. При использовании в педиатрии NPV не проигрывает PPV в эффективности при лечении «болезни гиалиновых мембран» [46] – диффузное повреждение альвеол с формированием гиалиновых мембран имеет место и при COVID-19 [47]. Доступные данные позволяют предположить, что использование NPV может улучшить результаты лечения дыхательной недостаточности при COVID-19, сделав возможным ранний перевод пациентов с дыхательной недостаточностью на механическую ИВЛ, избегая как тяжелой гипоксии, так и вентиляционного повреждения легких и внелегочных эффектов ИВЛ, связанных с освобождением цитокинов.

НОРМАЛЬНОЕ ДЫХАНИЕ

Image_001_1.png

СХЕМА ИВЛ «ОТРИЦАТЕЛЬНОГО» ДАВЛЕНИЯ (NEGATIVE PRESSURE VENTILATION, NPV)

Image_001_2.png

Легкие «засасывают» в себя воздух через открытые дыхательные пути

Image_001_3.png

Стенки грудной клетки и живота естественным образом спадаются и воздух выходит через свободные дыхательные

Рис. 1. Принципиальная схема работы аппарата NPV

Источник: https://www.exovent.info/#whatisexovent

В) NPV – неинвазивная технология, которая может снизить риск заражения персонала.

NPV сохраняет сознание пациентов, их вдох и выдох осуществляются естественным путем, сохраняется способность к кашлю. Поэтому у большинства больных в сознании этот метод, как правило, не требует интубации трахеи, наложения трахеостомы и санации открытых дыхательных путей – ситуаций с максимальным риском заражения персонала [20, 21]. Это позволяет рассчитывать на снижение риска заражения для персонала при использовании NPV, тем более с учетом возможности «механического» дыхания пациентов через регулярно меняемую защитную маску.

Г) Технология NPVгуманна, сводит к ми- нимуму психологический стресс, щадит пси- хику и личность пациентов. При NPV нет необходимости в вентиляционной маске, не нужны интубация трахеи, медикаментозная кома и искусственная миоплегия. Пациенты остаются в сознании, они могут общаться с родственниками по телефону и помогать персоналу при уходе. Этические преимущества NPV позволяют многим

пациентам адаптироваться к условиям ИВЛ, даже если она продолжается много десятилетий или пожизненно [48–50].

Д) NPV позволяет сократить длительность ИВЛ и облегчить «отлучение от аппарата».

Данные свидетельствуют, что при лечении острой и хронической дыхательной недостаточности у терапевтических больных использование NPV позволяет сократить срок ИВЛ (включая «отлучение от аппарата») по сравнению с PPV [35]. Есть обнадеживающая информация о комплексном использовании этих методов: использование NPV для ускоренного «отлучения от аппарата» после продолжительной PPV [51].

Е) NPV– относительно недорогой метод. Cнижение расходов обусловлено, с одной стороны, несложной конструкцией и минимальным числом движущихся частей аппаратов NPV – отсюда их невысокая цена, надежность, большой ресурс работы, простота и дешевизна ремонта и обслуживания. С другой стороны, NPV позволяет проводить механическую ИВЛ вне дорогостоящих отделений интенсивной терапии в обычных палатах неспециализированным персоналом или в домашних условиях. При этом высокий уровень безопасности метода, сохранение сознания у пациентов и их активная помощь при уходе позволяют снизить нагрузку на персонал и/или увеличить его нормы обслуживания.

Ж) Медико-экономические характеристики NPVпозволяют рассчитывать на рост показателя «затраты-полезность» ИВЛ в условиях пандемии COVID-19. В ситуации высокой цены конвенционального PPV и его низкой эффективности для лечения COVID-19 низкая цена NPV позволяет рассчитывать на рост показателя Cost/ QALY, даже если этот метод не оправдает ожиданий по эффективности. Показатель полезности будет расти и за счет того, метод NPV возьмет на себя часть пострадавших в результате респираторной катастрофы) - тем самым высвобождая ресурсы «инвазивного» PPV для оказания помощи «обычным» пациентам, тем самым снижая смертность от других болезней.

З) Высокий мобилизационный потенциал NPV.

Опыт пандемии полиомиелита показал, что производство несложных аппаратов NPV может быть быстро организовано даже в достаточно простых технологических условиях. При этом возможность использовать этот метод неспециализированным персоналом в обычных палатах и в домашних условиях силами родственников снимает необходимость автоматически увеличивать специально подготовленные помещения и число квалифицированных специалистов ИВЛ в соответствии с ростом парка машин ИВЛ. Относительно низкая цена аппаратов NPV позволяет ощутимо увеличить мобилизационные резервы ИВЛ на случай военных конфликтов, катастроф и чрезвычайных обстоятельств, для оказания помощи в сельской местности и вне населенных пунктов.

И) Если пандемия окажется длительной, использование NPV представляется единственной реальной возможностью восстановить работу системы здравоохранения, блокированную технологическими ограничениями PPV. Представляется, что быстро преодолеть дефицит ИВЛ помогут простота технологии, низкая цена аппаратов, возможность быстрой организации их массового отечественного производства и проведения ИВЛ в обычных палатах силами неспециализированных сотрудников.

К) Для использования парка машин NPVпо- сле пандемии уже есть большие группы потребителей. После окончания пандемии COVID-19 парк машин NPV может быть использован так, как он использовался после пандемии полиомиелита – для решения проблемы продленной (в том числе пожизненной) ИВЛ на дому у пациентов с центральными и периферическими нарушениями дыхания, а также для пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких (ХОБЛ) [52]. Для России эта проблема крайне актуальна. По мере «догоняющего» развития NPV следует ожидать расширения использования этого метода в широкой медицинской практике, прежде всего у больных терапевтического профиля.

Таким образом, доказанные и предполагаемые преимущества NPV позволяют рассчитывать, что этот метод может внести важный вклад в борьбу с пандемией COVID-19 и ее последствиями (особенно если течение пандемии окажется длительным, а вакцины неэффективными) и позволит создать резервы ИВЛ для будущих респираторных катастроф – табл.

Почему эта простая, безопасная, гуманная и хорошо зарекомендовавшая себя технология с отличными медико-экономическими характеристиками и большим мобилизационным потенциалом оказалась вычеркнута из широкой медицинской практики? Каким образом появилась сегодняшняя парадигма ИВЛ, которая постулировала безальтернативность PPV?

Расцвет технологии NPV пришёлся на середину ХХ в., когда пандемия полиомиелита потребовала организовать продленную ИВЛ десяткам тысяч детей и подростков, утратившим (временно или постоянно) способность к самостоятельному дыханию. Для их спасения в кратчайшие сроки было запущено массовое производство относительно недорогих, простых в использовании, безопасных и надежных аппаратов NPV («железных легких»), обслуживать которые могли бы даже не имеющие медицинского образования родственники пациентов. Эти аппараты могли работать без медицинского кислорода и даже при отключении электроэнергии – на этот случай был предусмотрен механический привод. Благодаря простоте, безопасности и эффективности NPV огромное число не восстановивших (полностью или частично) способность к дыханию жертв полиомиелита получили возможность не только жить, но и работать в течение многих десятилетий.

Технология NPV доминировала вплоть до

середины 70-х годов, когда была вытеснена из клинической практики «взрывным» развитием хирургии, в которой PPV имеет безусловные преимущества, а в ряде случаев (например, при операциях на грудной клетке) действительно безальтернативна. Важно учесть, что, в отличие от терапии (где чаще имеет место продленная ИВЛ), хирургия обычно предусматривает кратковременное использование PPV –анестезия во время операции и продленная ИВЛ в раннем послеопе-

Сравнение медико-экономических, мобилизационных и этических качеств технологий PPV и NPV в выборе метода ИВЛ для оказания помощи в условиях респираторной катастрофы рационном периоде. Иначе говоря, в хирургии вред PPV обычно незначителен по сравнению с ценностью хирургического лечения. Напротив, NPV практически невозможно использовать в хирургии: неудобный для операционной размер, отсутствие доступа к грудной клетке и животу, невозможность вентиляции в условиях пневмоторакса и т.д. Кроме того, в силу технологической неразвитости NPV в середине ХХ в. был сделан, возможно, ошибочный вывод о низкой эффективности этого метода в случае «синдрома жестких легких» – ОРДС, который часто осложняет течение болезней и травм. При этом состоянии легкие теряют эластичность и плохо «тянутся» вслед за расширением грудной клетки – отсюда был сделан вывод, что вдувание воздуха PPV эффективнее «железных легких» в случае ОРДС.

Метод выбора PPV NPV

Медицинские критерии

Доказанная эффективность для лечения дыхательной недостаточности + +
Снижение риска заражения персонала - +
Безопасность для пациентов, низкий риск осложнений - +
Короткий период «отлучения от аппарата» и/или возможность продолжения ИВЛ в обычной палате или домашних условиях - +

Экономические и мобилизационные критерии

Низкая цена аппарата и низкие текущие затраты на ИВЛ - +
Возможность создания значимых запасов аппаратов, их массового производства и быстрого обучения персонала - +
Возможность эксплуатации в обычных палатах без медицинских газов неквалифицированным персоналом - +
При массовом поступлении пострадавших метод не превращается в критическое ограничение оказания помощи - +
Высокий потенциал полезности мобилизационных затрат на ИВЛ после катастрофы: использование в домашних условиях и хосписах - +

Этические критерии

Сохранение сознания, возможность коммуникации с врачами, общения и психологической поддержки родственников - +
Низкий уровень депривации и страха пациентов - +
Снижение риска медицинской сортировки пациентов на «перспективных» и «неперспективных» - +

Представляется, что в силу в том числе этих причин метод NPV вытеснялся на обочину медицинской практики, а ресурсы на его развитие практически не выделялись. В результате сегодня в развитых странах технологии NPV сильно отстают от PPV. Его использование в настоящее время ограничено небольшим числом медицинских центров. Основная область применения сегодня – острая и хроническая дыхательная недостаточность при ХОБЛ, острая гиперкапническая дыхательная недостаточность, амбулаторная помощь при центральных и периферических нарушениях дыхания. NPV также с успехом используется у пациентов с острой дыхательной недостаточностью, у которых нельзя использовать лицевую маску из-за особенностей анатомии лица, клаустрофобии или избыточного секрета в дыхательных путях, а также в педиатрии, в том числе после кардиохирургических операций [36]. Регулярно выходят посвященные этому методы научные статьи и обзоры, работают компании, серийно выпускающие это оборудование, например, Hayek Medical (https://www.hayekmedical.com) и Dima Italia (https://www.dimaitalia.com) (рис. 2, 3).

ilv_2.jpg

Рис. 2. Cовременный вентилятор ИВЛ отрицательного давления Negavent – Pegaso Vent, подключенный к респиратору-пончо из Gore-Tex® (производитель Dima Italia)

Источник: https://www.dimaitalia.com/en/5363/

ilv_3.jpg

Рис. 3. Cовременный «кирасный» вентилятор ИВЛ отрицательного давления Hayek RTX (производитель Hayek Medical)

Источник: https://www.hayekmedical.com/archives/product/hayek-rtx

В нашей стране метод NPV врачам незнаком. Благодаря сотрудничеству советского вирусолога М.Чумакова и американского ученого А.Сейбина Советский Союз избежал эпидемии полиомиелита и не столкнулся с необходимостью ИВЛ для огромного числа больных, развитие ИВЛ в СССР (а затем и в России) практически сразу пошло в рамках технологии PPV, и о методе NPV российские врачи сегодня знают лишь понаслышке, относясь к нему как к анахронизму.

В условиях пандемии COVID-19 в развитых странах наблюдается рост интереса к NPV. С одной стороны, это обусловлено низкой эффективностью (возможно, даже вредом) метода PPV при лечении COVID-19, которая привела к высокой летальности [15]. С другой стороны, это открытие атипичного характера ОРДС при этой болезни. Оказалось, что при данном заболевании пораженные легкие остаются мягкими, сохраняя почти нормальную эластичность [19] – это сняло возражения тех, кто считает NPV неэффективным при ОРДС. В результате официальные сайты производителей аппаратов NPV информируют о загрузке заказами и очередях, а также стартуют инициативы, направленные на восстановление производства ранее выпускавшихся моделей (например, выпуск компанией HESS SERVICES современной реплики полноразмерной версии «железных легких») и на «догоняющее» развитие этой технологии (рис. 4). Например, это британский проект Exovent (официальный сайт www.exovent.info), в котором участвуют ряд исследователей, практических врачей, Национальная служба здравоохранения, корпорация Marshall Aerospace and Defence Group и Университет Уорика. В апреле был создан опытный экземпляр легкого мобильного (масса около 4 кг) аппарата NPV EXOVENT, а в мае начались его клинические испытания, в финансировании которых принимает участие фонд семьи Стивена Хокинга. Разработчики EXOVENT не противопоставляют NPV аппаратам PPV, видя его место в единой технологической цепи респираторной поддержки. Заявленная цель проекта EXOVENT – не извлечение прибыли, а общедоступность нового аппарата во всех странах мира по приемлемым ценам для борьбы как с COVID-19, так и с другими заболеваниями, требующими поддержки дыхания (рис. 5). Для этого проект ищет партнеров (влиятельных лиц, медиков, инженеров и производителей) в каждой стране, готов обеспечить их медицинской и технической информацией для разработки и сертификации локальных версий аппарата NPV, помощь в организации производства с использованием локальных материалов и оборудования и создание условий для инноваций.

Таким образом, есть основания полагать, что медицинские, экономические, этические, мобилизационные и производственные преимущества технологии NPV могут быть полезны России как в период пандемии, так и после ее завершения, на долгосрочную перспективу. Для этого необходимо изменить парадигму респираторной терапии, которая предусматривает безальтернативное использование метода PPV даже там, где преимущества NPV давно доказаны.

Не нужно противопоставлять PPV и NPV, следует увидеть в них не альтернативные, а взаимодополняющие методы ИВЛ в единой технологической цепи респираторной терапии. Каждый из этих методов имеет свои преимущества, недостатки и диапазон возможностей, использовать которые можно в рамках их комбинированного использования. Однако сегодня NPV сильно отстал от PPV по своему развитию: число публикаций по NPV ничтожно по сравнению с потенциалом исследований, знаний, технологических решений и инноваций, накопленных PPV. Условно говоря, если PPV сегодня – суперкар, то NPV из-за своего забвения во многом осталась на уровне паровой машины Поэтому первый шаг к новой парадигме – перестать видеть в NPV анахронизм и обеспечить этой технологии ускоренное «догоняющее» развитие: финансировать научные исследования по этому направлению, создавать опытные производства и вести клинические испытания, в том числе (с учетом отсутствия собственных специалистов) используя доступный иностранный опыт.

ilv_4.jpg

Рис. 4. Современная реплика полноразмерных «железных легких», апрель 2020, производитель Hess Services, Inc. (США)

Источник: https://www.ksn.com/news/health/coronavirus/coronavirus-in-kansas/one-kansas-company-isswitching-gea...

ilv_5.jpg

Рис. 5. Опытный экземпляр аппарата EXOVENT, май 2020 г., Великобритания

Источник: https://twitter.com/exovent1/status/1258803188708278272?s=20


ЛИТЕРАТУРА

1. Arentz M , Yim E , Klaff L , et al. Characteristics and outcomes of 21 critically ill patients with COVID-19 in Washington State. JAMA. Published online March 19, 2020.
doi:10.1001/jama.2020.4326

2. Wang D , Hu B , Hu C , et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020;323(11):1061-1069. doi:10.1001/jama.2020.1585

3. RISK ASSESSMENT Human infections with avian influenza A(H7N9) virus
WHO, 2 October 2014
https://www.who.int/influenza/human_animal_interface/influenza_h7n9/riskassessment_h7n9_2Oct14.pdf?ua=...

4. Ventilator Stockpiling and Availability in the US Johns Hopkins Center for Health Security, 04/01/2020
https://www.centerforhealthsecurity.org/resources/COVID-19/COVID-19-fact-sheets/200214-VentilatorAva...

5. Ajao A, Nystrom SV, Koonin LM, et al. Assessing the capacity of the US health care system to use additional mechanical ventilators during a large-scale public health emergency. Disaster Med Public Health Prep 2015;9(6):634-641.
doi:10.1017/dmp.2015.105 11.

6. Pranikoff T. Mortality is directly related to the duration of mechanical ventilation of extracorporeal life support for severe respiratory failure / Pranikoff T., Hirshl K.B., Steimlec N. // Am. J. Resp. Crit. Care Med. 1997. - Vol.156. - P. 956-971.
https://journals.lww.com/ccmjournal/Abstract/1997/01000/Mortality_is_directly_related_to_the_duratio...

7. Aboussouan, Loutfi & Lattin, Chris & Kline, Jeffrey. (2008). Determinants of Long-Term Mortality after Prolonged Mechanical Ventilation. Lung. 186. 299-306. 10.1007/s00408-008-9110-x.
https://link.springer.com/article/10.1007/s00408-008-9110-x#ref-CR4

8. Zilber A.P. Respiratory medicine / A.P. Zilber. Petrozavodsk: Publishing House Petrozavodsk University ,. 1996. - p. 372 -373

9. Kassil V.L. Respiratory support / V.L. Kassil, G.S. Leskin, M.A. Vyzhigina. -M .: Medicine, 1997.-320 p.

10. Principles and Practice of Mechanical Ventilation, 3rd edition
Martin J. Tobin, McGraw-Hill Education – Europe,
ISBN10 0071736263
https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=520§ionid=41692256#57066227

11. Chu EK, Whitehead T, Slutsky AS. Effects of cyclic opening and closing at low-and high-volume ventilation on bronchoalveolar lavage cytokines. Crit Care Med. 2004;32(1):168□174. doi:10.1097/01. CCM.0000104203.20830.AE

12. Bellomo R. The cytokine network in the critically ill. Anaesth Intensive Care. 1992;20(3):288□302.
doi:10.1177/0310057X9202000303

13. Haitsma JJ, Uhlig S, Göggel R, Verbrugge SJ, Lachmann U, Lachmann B. Ventilator-induced lung injury leads to loss of alveolar and systemic compartmentalization of tumor necrosis factor-alpha. Intensive Care Med. 2000;26(10):1515□1522.
doi:10.1007/s001340000648

14. Qing Ye, Bili Wang, Jianhua Mao (2020). Cytokine Storm in COVID-19 and Treatment. Journal of Infection. 80. 10.1016/j.jinf.2020.03.037.
https://www.journalofinfection.com/article/S0163-4453(20)30165-1/pdf

15. Zhou F , Yu T , Du R , et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020;395(10229):1054-1062. doi:10.1016/S0140-6736(20)30566-3

16. Management of COVID-19 Respiratory Distress John J. Marini, Luciano Gattinoni
JAMA. Published online April 24, 2020. doi:10.1001/ jama.2020.6825
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2765302

17. Baseline Characteristics and Outcomes of 1591 Patients Infected With SARS-CoV-2 Admitted to ICUs of the Lombardy Region, Italy Giacomo Grasselli; Alberto Zangrillo; Alberto Zanella et al JAMA. 2020;323(16):1574-1581.
doi:10.1001/ jama.2020.5394
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2764365

18. What’s Working for COVID-19 Patients STEVEN JOHNSON, DANA GOTTLIEB Emergency Medicine News, March 31, 2020
https://journals.lww.com/em-news/blog/BreakingNews/pages/post.aspx?PostID=508

19. COVID-19 Does Not Lead to a “Typical” Acute Respiratory Distress Syndrome
Luciano Gattinoni, Silvia Coppola, Massimo Cressoni, Mattia Busana, Sandra Rossi, Davide Chiumello
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 201(10), pp. 1299–1300
https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202003-0817LE

20. COVID-19 and Risks Posed to Personnel During Endotracheal Intubation
David N. Weissman, Marie A. de Perio, Lewis J. Radonovich J
JAMA. 2020;323(20):2027-2028. doi:10.1001/ jama.2020.6627
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2765376

21. Linda Y Tang, Jingping Wang
Anesthesia and COVID-19: What We Should Know and What We Should Do

https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/1089253220921590

22. Kramer N, Meyer TJ, Meharg J, Cece RD, Hill NS. Randomized, prospective trial of noninvasive positive pressure ventilation in acute respiratory failure. Am J Respir Crit Care Med. 1995;151(6):1799□1806. doi:10.1164/ ajrccm.151.6.7767523

23. Brochard L, Mancebo J, Wysocki M, et al. Noninvasive ventilation for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 1995;333(13):817□822.
doi:10.1056/ NEJM199509283331301

24. Jordan, Portia & van Rooyen, Dalena & Johanita, Strümpher. (2002). The lived experience of patients on mechanical ventilation. Health SA Gesondheid : Journal of Interdisciplinary Health Sciences. 7. 10.4102/hsag. v7i4.101.

25. Wagner DP. Economics of prolonged mechanical ventilation. Am Rev Respir Dis. 1989;140(2 Pt 2):S14– S18.
https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/ajrccm/140.2_Pt_2.S14

26. Cox CE, Carson SS, Govert JA, et al. An economic evaluation of prolonged mechanical ventilation. Crit Care Med. 2007;35(8):1918–1927. [PubMed: 17581479]

27. Gunella G. Treatment of acute on chronic respiratory failure with iron lung: results in a series of 560 cases. Ann Méd Physique 1980;2:317–327.

28. Corrado A, Gorini M, De Paola E, et al. Iron lung treatment of acute on chronic respiratory failure: 16 yrs of experience. Monaldi Arch Chest Dis 1994;49:552–555.

29. Montserrat JM, Martos JA, Alarcon A, Celis R, Plaza V, Picado C. Effect of negative pressure ventilation on arterial blood gas pressure and inspiratory muscle strength during an exacerbation of chronic obstructive lung disease. Thorax 1991;46:6–8.

30. Lockhat D, Langleben D, Zidulka A. Hemodynamic differences between continuous positive and two types of negative pressure ventilation. Am Rev Respir Dis 1992;146:677–680.

31. Curran FJ, Colbert AP. Ventilatory management in Duchenne muscular dystrophy: twelve years’ experience. Arch Phys Med Rehabil 1989;70:180–185.

32. Splaingard ML, Frates RC, Jefferson LS, Rosen CL, Harrison GM. Home negative pressure ventilation: report of 20 years’ experience in patients with neuromuscular disease. Arch Phys Med Rehabil 1985;66:239–242.

33. Iron lung versus conventional mechanical ventilation in acute exacerbation of COPD
A. Corrado, R. Ginanni, G. Villella, M. Gorini, A. Augustynen, D. Tozzi, A. Peris, S. Grifoni, A. Messori, C. Nozzoli, G. Berni European Respiratory Journal 2004 23: 419-424; DOI: 10.1183/09031936.04.00029304
https://erj.ersjournals.com/content/23/3/419

34.Gorini M, Ginanni R, Villella G, Tozzi D, Augustynen
A, Corrado A (2004) Non-invasive negative and positive pressure ventilation in the treatment of acute on chronic respiratory failure. Intensive Care Med 30:875-881.
http://www.biomedsearch.com/nih/Non-invasive-negative-positive-pressure/14735237.html

35. Corrado A, Gorini M, Melej.R, Bagoni S, Mollica C, Villella G, Consigli GF, Dottorini M, Baglioni D, Toschi M, Eslami A (2008) Iron lung versus mask ventilation in acute exacerbation of COPD: a randomised crossover study. Intensive Care Med 35:648-655.
https://link.springer.com/article/10.1007/s00134-008-1352-9

36. Corrado A, Gorini M (2002) Negative-pressure ventilation: is there still a role? Eur Respir J 20:187-197.
https://erj.ersjournals.com/content/20/1/187

37. Borelli M, Benini A, Denkewitz T, Acciaro C, Foti G, Pesenti A (1998) Effects of continuous negative extrathoracic pressure versus positive end-expiratory pressure in acute lung injury patients. Crit Care Med 26:1025-1031.
https://www.pubfacts.com/detail/doi/10.1097/00003246-199806000-00021/Article-in-Crit-Care-Med

38. Corrado A, Gorini M, Villella G, De Paola
A. Negative pressure ventilation in the treatment of acute respiratory failure: an old non invasive technique reconsidered. Eur Respir J 1996;9:1531–1544.

39. Negative-versus positive-pressure ventilation in intubated patients with acute respiratory distress syndrome. Raymondos K, Molitoris U, Capewell M, Sander B, Dieck
T, Ahrens J, Weilbach C, Knitsch W, Corrado A.
Crit Care. 2012 Dec 12;16(2):R37. doi: 10.1186/ cc11216.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3681349/

40. Combined Negative-and Positive-Pressure Ventilation for the Treatment of ARDS
Konstantinos Raymondos, Jörg Ahrens, Ulrich Molitoris Case Reports in Critical Care, Volume 2015, Article ID
714902, 28 Jul 2015
https://www.hindawi.com/journals/cricc/2015/714902/

41. Morris AH, Elliott CG (1985) Adult respiratory distress syndrome: successful support with continuous negative extrathoracic pressure. Crit Care Med 13:989-990.
https://journals.lww.com/ccmjournal/Abstract/1985/11000/Adult_respiratory_distress_syndromeSuccessfu...

42. Sanyal SK, Bernal.R, Hughes WT (1976) Continuous negative chest-wall pressure: successful use for severe respiratory distress in an adult. JAMA 236:1727- 1728.
https://jhu.pure.elsevier.com/en/publications/continuous-negative-chest-wall-pressure-successful-use...

43. Outerbridge EW, Roloff DW, Stern L. Continuous negative pressure in the management of severe respiratory distress syndrome. J Pediatr 1972;81:384–391.

44. Fanaroff AA, Cha CC, Sosa R, Crumrine RS, Klaus MH. Controlled trial of continuous negative external pressure in the treatment of severe respiratory distress syndrome. J Pediatr 1973;82:921–928.

45. Silverman WA, Sinclair JC, Gandy GM, Finster M, Baumann WA, Agate FJ. A controlled trial of management of respiratory distress syndrome in a body-enclosing respirator.
I. Evaluation of safety. Pediatrics 1967;39:740–748.

46. Alexander, G., Gerhardt, T., & Bancalari, E. (1979). Hyaline Membrane Disease: Comparison of Continuous Negative Pressure and Nasal Positive Airway Pressure in Its Treatment. American Journal of Diseases of Children, 133(11),1156-1159.
https://doi.org/10.1001/archpedi.1979.02130110064012

47. Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) 16-24 February 2020
https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/who-china-joint-mission-on-covid-19-final-repor...

48. Curran FJ, Colbert AP. Ventilatory management in Duchenne muscular dystrophy: twelve years’ experience. Arch Phys Med Rehabil 1989;70:180–185.

49. Splaingard ML, Frates RC, Jefferson LS, Rosen CL, Harrison GM. Home negative pressure ventilation: report of 20 years’ experience in patients with neuromuscular disease. Arch Phys Med Rehabil 1985;66:239–242.

50. Baydur A, Layne E, Aral H, et al. Long term non- invasive ventilation in the community for patients with musculoskeletal disorders: 46 year experience and review. Thorax 2000;55:4–11.

51. Use of negative pressure ventilation to facilitate the return of spontaneous ventilation
A. K. Simonds, E. H. Sawicka, N. Carroll, M.A.
Anaesthesia 1988, Volume 43. pages 216-219
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1111/j.1365-2044.1988.tb05545.x

52. Non-invasive and domiciliary ventilation: negative pressure techniques
John M Shneerson Thorax 1991;46:131-135
https://thorax.bmj.com/content/thoraxjnl/46/2/131.full.pdf